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▎药明康德/报道 本文由药明康德团队整理，欢迎分享至朋友圈。转载请于文章开头注明“本文来源于药明康德微信公众号（ID：WuXiAppTecChina）” 另一层信息是表观遗传层，它是开放和动态的，并设置了一个可以互动的故事线，让我们能够在很大程度上控制自己的命运，帮助改变我们下一代的命运，并且有希望征服那些长期困扰人类的疾病和严峻的健康挑战。 The other layer of information is the epigenetic layer, which is open and dynamic and sets up a narrative that is interactive, that allows us to control, to a large extent, our destiny, to help the destiny of our children and to hopefully conquer disease and serious health challenges that have plagued humankind for a long time. 演讲实录 这一切都是在马德里的一个黑暗的酒吧里发生的。我遇到了麦吉尔大学的同事，迈克尔·梅尼。我们喝着几杯啤酒，像所有科学家一样，他跟我聊他的工作。他告诉我，他感兴趣的是小鼠出生后，母鼠如何舔它们的婴儿。我呆住了，说：“我交的税就浪费在这儿了啊，——就是这种软科学。” 图片来源：Pixabay 他开始给我讲，老鼠和人类一样，用不同的方式舔抚她们的孩子。一些母亲做的很多，一些母亲做的很少，大多数介于两者之间。但是有趣的是，当他跟踪这些小鼠直到成年——相当于人类的很多年后，母亲去世后的很长时间。它们变成了完全不同的动物。那些受到大量舔舐和梳毛的动物，即高舔舐和梳毛的动物，不会紧张不安。它们的性行为不同。它们的生活方式与没有被妈妈密切照顾的小鼠不同。 我问自己：这是魔法吗？怎么会这样的？遗传学家希望你这样想：也许那些妈妈拥有“坏妈妈”基因，导致她的婴儿紧张不安，然后这种基因代代相传；全部是遗传决定的。有没有别的可能？ 在老鼠身上，我们可以提出这个问题并解答它。所以我们做了交叉养育实验。基本上在一窝小鼠出生时把它们分开，分给两种不同类型的养母——不是生母，而是照顾小鼠的母鼠：高舔舐母鼠和低舔舐母鼠。另外一边是低舔舐小鼠。令人惊奇的答案是，从母亲那里得到什么基因并不重要。定义这些老鼠的这种特征的不是生母，而是照顾小鼠的母鼠。那么，这是怎么实现的？ 我是一个表观遗传学家。我的兴趣是在胚胎期间，我们在母体子宫里时，如何用化学记号标记基因，并决定哪个基因在哪个组织中表达。大脑中表达的基因与肝脏和眼睛中的不同。我们怀疑：有没有可能妈妈通过自己的行为改写她后代的基因编码？ 我们花了10年，发现有一系列的生物化学事件，母鼠的舔舐和梳毛，妈妈的照顾被转化成生物化学信号，这信号进入细胞核并进入DNA，改写了编码。所以现在这个动物能为生活做更好的准备：生活会很艰难吗？会有很多食物吗？周围会有很多猫和蛇吗？还是会住在上层社区，只要行为端正举止适当就会赢得社会认可？现在可以想想这个过程对我们的生命有多重要了。 我们从祖先继承了DNA。DNA历史悠久。它在进化过程中演变。但它并不告诉我们，你会出生在夏季白天长、冬季白天短的斯德哥尔摩，还是出生在整年都白天黑夜一样长的厄瓜多尔。这对我们的生理有巨大的影响。所以我们认为，也许是在生命早期发生的事，通过母亲传递的那些信号，告诉子女将要在怎样的社会环境中生存。如果环境艰难，你会焦虑紧张，或者如果环境轻松，你必定也不同。那世界会有很多光线还是很少光线？那世界会有很多食物还是很少食物？如果周围没有食物，你最好让大脑发育成一旦看到食物马上大吃一顿，或者把拥有的每一块食物都储存成脂肪。 所以，这很好。进化已经这样选择，让我们固有的、陈旧的DNA在新的环境中不断变化地发挥作用。 但有些事可能会出错：例如，如果你出生在一个贫穷的家庭，信号是“你最好快吃，你最好把遇到的每一块食物都吃掉。”但是现在我们人类和人脑已经进化了，已经进化得更快。现在你用一块钱就可以买麦当劳。因此，母亲为我们所做的准备变得不适用了。本应保护我们免受饥苦的准备工作却会导致肥胖症、心血管问题和代谢疾病。所以，这个可以通过经历、尤其是早期生活经历来标记基因的概念可以为我们提供对健康和疾病的统一解释。 但这只在老鼠身上才正确吗？问题是，我们不能用人类做测试，因为从道德上，我们不能随机地为儿童设置逆境。所以，如果穷孩子养成某种特征，我们不知道它是由贫穷引起的还是因为穷人有不良的基因。所以，遗传学家试图告诉你穷人之所以穷是因为基因让他们穷。表观遗传学家会告诉你穷人所在的不良环境或贫穷环境环境创造了那些表型，那种贫穷。 图片来源：Pexels（Credit：DSD） 所以我们转而观察我们的表亲：猴子。我的同事斯蒂芬·苏米以两种不同的方式饲养猴子：随机地将猴子与母亲分离，通过护理员和代养条件来培养她。这些猴子没有妈妈，只有护理员。而其他猴子是正常的亲生妈妈养育的。当他们年老时，他们变成了完全不同的动物。有妈妈的猴子不嗜酒，他们没有性暴力倾向。没有妈妈的猴子有攻击性，紧张，还是酒鬼。 我们在出生后的早期观察他们的DNA：看看有没有可能是妈妈在标记？后代的DNA里有没有妈妈的签名？ 这些是14天的猴子，这里看到的是我们研究表观遗传学的现代方式。我们能把这些化学标记——称为甲基化标记，以单核苷酸分辨率绘制到DNA上。我们能够绘制整个基因组。现在我们可以比较有妈妈或没有妈妈的猴子了。这里是直观展示。你看到的是较多甲基化的基因呈现红色。较少甲基化的基因呈现绿色。你能看到很多基因在改变，因为没有妈妈不只是简单一件事——它影响所有的一切：它传递着关于你成年后的世界是什么样子的全部信号。你可以看到两组猴子它们极其明显的大不相同。这种发育从多早开始？这些猴子已经没见过妈妈，所以它们有社交经历。我们在出生的时刻也能感受自己的社会地位吗？ 在这个实验中，我们采用具有不同社会地位的猴子的胎盘。关于社会秩序，有趣的是在所有的生物中，他们都用等级制度构建社会。一号猴子是老板；四号猴子是苦力。在一个笼子里放四只猴子，总是有一个老板，一个苦力。并且，有趣的是，一号猴子比四号猴子健康得多。如果把它们放在一个笼子里，一号猴子吃得不多。四号猴子能吃（很多）。在这个甲基绘制图中可以看到，社会地位高的动物与社会地位低的动物在刚出生时的明显不同的对比图。 我们出生时已经知道社会信息，该社会信息并无好坏之分，它只是帮我们为生活做准备，因为我们要根据所处的高社会地位或低社会地位，用不同方式给自己进行生物编码。 但如何在人类中研究这种现象？我们不能做实验，不能给人类制造逆境。但上帝在用人类做实验，它叫做自然灾害。 加拿大历史上最严重的自然灾害之一发生在魁北克省。是1998年的冰暴。因为冰暴，我们整个电网坏掉，当时是魁北克最冷的冬天，温度在零下20至零下30。在那段时间有怀孕的妈妈们。我同事苏珊娜·金对这些妈妈们的孩子跟踪调查了15年。 事实是，随着压力增大——我们这里有对压力的客观度量：停电多长时间？在哪里度日？在婆婆的小公寓还是奢侈的乡间别墅？所有这些加起来得出社会压力评级，你可以问的是：孩子们看上去如何？显然，随着压力增大，孩子们的自闭症更多，他们的代谢疾病更多，自身免疫性疾病也更多。我们绘制甲基化状态，再一次看到，随着压力增大绿色基因变成红色，随着压力增大，红色基因变成绿色，基因组响应于压力进行完全重排。 所以，如果我们能编写基因，如果我们不仅仅做我们基因历史的奴隶，如果基因可以编写，那我们能抹掉对基因的编写吗？因为表观遗传因素会导致癌症、代谢疾病和精神健康疾病等。 我们来谈谈可卡因成瘾。可卡因成瘾是一种可怕的状态会导致死亡和丧命。我们问了一个问题：我们可以重新编写上瘾的大脑，让上瘾的动物不再有瘾吗？我们使用可卡因成瘾模型，该模型概括了人类成瘾的情况。对于人类，你上高中时，某些朋友建议你用点可卡因，你用了可卡因，没发生什么事。几个月后，突然想起第一次的事，毒贩子在卖可卡因，然后你上瘾了，然后生活彻底改变。 我们用老鼠做同样的事。我同事加尔·雅迪他训练这些动物习惯可卡因，然后一个月没有可卡因。然后他提醒动物们第一次看到可卡因的场景，提示方法是看到可卡因时笼子的颜色。动物们疯了。它们一直按动会提供可卡因的杠杆，直到死亡。我们首先确定的是，这些动物之间的区别是在什么都没发生的那段时间里周围没有可卡因时，它们的表观基因组重新排列。它们的基因以不同的方式重新标记，当提示出现时，它们的基因组已经准备好发展出成瘾表型。 然后我们用药治疗这些动物，药物要么增加DNA甲基化——对象是表观基因标记物，要么减少表观基因标记。我们发现，如果增加甲基化，这些动物会更疯狂。它们对可卡因更渴望。但如果减少DNA甲基化，动物不再有瘾。我们把这些动物重新编码了。表观基因药物与其他药物的基本区别是，通过表观基因药物，我们在根本上去除了经历的印记，一旦去除印记，它不会回来，除非再经历一遍。现在动物被重新编码。所以在30天、60天后——等于人类的很多年，再造访这些动物时，它们仍然没有瘾——只通过单一的表观基因治疗。 那么关于DNA，我们学到了什么？DNA不仅仅是一系列的字母，它不只是一个脚本。DNA是一部动态电影。我们的经历正在写入这部电影中，它是互动的。就像用遥控器看电影一样，你在用DNA来观看你的人生。你可以去掉一个演员、增加一个演员。 因此，尽管遗传学具有确定性，你仍可以控制基因的表达方式，这为我们面对某些致命疾病的能力例如癌症、心理疾病等提供了非常乐观的信息，提供了新的方法，可以把这些疾病看作适应不良。如果我们能进行表观基因干预，我们就可以去掉一个演员，让电影倒退并设置新的故事线。 我今天告诉你的是，我们的DNA实际由两个部分组成，两层信息。一层信息是古老的，从数百万年的进化演变而来。它是固定的，很难改变。另一层信息是表观遗传层，它是开放和动态的，并设置了一个可以互动的故事线，让我们能够在很大程度上控制自己的命运，帮助改变我们下一代的命运，并且有希望征服那些长期困扰人类的疾病和严峻的健康挑战。 即使我们已经被我们的基因决定，我们还是有一定程度的自由，能够把自己的生命设置成有责任担当的生命。 Moshe Szyf是表观遗传学领域的先驱，他的研究旨在了解表观遗传机制在人类行为、健康和疾病中的广泛影响。（图片来源：TED官网） 参考资料： 9 m6 p" I' M* V, c
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发表于 2019-6-9 19:03
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